Sinh lý bệnh nhiễm khuẩn (sepsis), bệnh nặng mạn tính (CCI), và hội chứng viêm-ức chế miễn dịch dai dẳng và dị hóa (PICS)

Sepsis, emergency myelopoiesis, myeloid-derived suppressor cell (MDSC) expansion, and the development of chronic critical illness (CCI) and persistent inflammation-immunosuppression and catabolism syndrome (PICS)

Mc dù các can thip điu tr mi hơn đang hướng ti các đáp ng viêm, đáp ng c chế min dch và đáp ng d hóa protein thì bin pháp điu tr thành công bnh nhân nhim khun (sepsis) có bnh nng mn tính (CCI), và hi chng viêm-c chế min dch dai dng và d hóa (PICS) có th cn ti cách tiếp cn b sung hơn.


SINH LÝ BỆNH NHIỄM KHUẨN (SEPSIS), BỆNH NẶNG MẠN TÍNH (CCI), VÀ HỘI CHỨNG VIÊM-ỨC CHẾ MIỄN DỊCH DAI DẲNG VÀ DỊ HÓA (PICS)

Mira J. C., Gentile L. F., Mathias B. J. et al. (2017). Sepsis Pathophysiology, Chronic Critical Illness, and Persistent Inflammation-Immunosuppression and Catabolism Syndrome. Crit Care Med, 45 (2), 253-262.

Người dịch: Lương Quốc Chính

Khoa Cấp cứu, Bệnh viện Bạch Mai


Nhiễm khuẩn (sepsis) được mô tả lần đầu tiên là đáp ứng viêm hệ thống của vật chủ đối với mầm bệnh vi khuẩn (systemic inflammatory host response to a microbial pathogen) vào những năm 1980 sau khi phát hiện và nhân bản được các cytokine tiền viêm (proinflammatory cytokines) riêng biệt và các thụ cảm thể (receptors) của chúng. Những nghiên cứu bước ngoặt đã chứng minh được nhiều đáp ứng tiền viêm sớm đối với sốc nhiễm trùng (bacteremic shock) có thể được tái tạo bằng cách sử dụng một số cytokin tiền viêm.[1],[2],[3],[4] Định nghĩa ban đầu về nhiễm khuẩn (sepsis) dựa trên một thuật ngữ mới được xác định, “hội chứng đáp ứng viêm hệ thống” (“systemic inflammatory response syndrome”/SIRS), mà nó cung cấp một bộ các biện pháp khách quan để định lượng các thay đổi sinh lý tương ứng với đáp ứng viêm của vật chủ với bất cứ nguyên nhân nào.[5] Trong hai thập kỷ tiếp theo, có ít nhất 150 thử nghiệm lâm sàng đã khảo sát hiệu quả của việc ngăn cản các yếu tố trung gian (mediators) riêng biệt liên quan tới nhiễm khuẩn nặng (severe sepsis) mà không thành công.[6]

Năm 2002, “Chiến dịch nhiễm khuẩn sống còn” (“Surviving Sepsis Campaign”) được thiết lập và đưa ra các hướng dẫn dựa trên bằng chứng cho việc nhận biết và điều trị nhiễm khuẩn nặng (severe sepsis) và sốc nhiễm khuẩn (septic shock)[7],[8]. Sự ủng hộ và phổ biến tích cực các hướng dẫn dựa trên bằng chứng này đã dẫn tới sự cải thiện không ngừng cả về điều trị và kết cục của bệnh nhân. Cải thiện việc tuân thủ các hướng dẫn này có liên quan một cách độc lập với giảm tỷ lệ tử vong trong bệnh viện[9],[10],[11],[12]. Levy và cộng sự[13] đã chứng minh thời gian nằm viên và nằm ở khoa hồi sức cấp cứu (ICU) giảm 4% đối với mỗi 10% tăng thêm sự tuân thủ các hướng dẫn, và quan trọng hơn là nguy cơ tử vong trong bệnh viện giảm từ 3% – 5%. Tuy nhiên, việc kém tuân thủ các biện pháp này vẫn còn tồn tại[9]. Mặc dù các nghiên cứu gần đây cho thấy giảm tỷ lệ tử vong trong bệnh viện do “nhiễm khuẩn nặng” (“severe sepsis”) từ 30% trong các thập niên trước đây xuống còn 17% hiện nay[14],[15],[16], nhưng nhiễm khuẩn (sepsis) vẫn còn là một trong những chỉ định nhập viện phổ biến nhất và vẫn là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong ở Hoa Kỳ[14]. Do đó, Trung tâm dịch vụ bảo hiểm xã hội Hoa Kỳ (Center for Medicare and Medicaid Services/CMS) hiện nay đòi hỏi phải chứng minh được sự tuân thủ các gói xác định và điều trị nhiễm khuẩn (sepsis) thông qua Tiêu chuẩn đánh giá bản chất của Trung tâm dịch vụ bảo hiểm xã hội Hoa Kỳ về nhiễm khuẩn (Sepsis CMS Core Measure (SEP-1))[17]. Thật trớ trêu rằng với sự gia tăng lớn trong hiểu biết cơ bản của chúng ta về khoa học nhiễm khuẩn (sepsis) và hàng tỷ đô la chi cho việc thực hiện các thành tựu khoa học cơ bản này, thì chỉ với việc phát hiện sớm và phổ biến thực hành lâm sàng tốt nhất một cách rộng rãi đối với nhiễm khuẩn (sepsis) là đã có thể làm giảm nhanh chóng tỷ lệ tử vong trong bệnh viện.

CÁC ĐỊNH NGHĨA VÀ CÁCH TIP CN MI TI ĐIU TR NHIM KHUN

Năm 2016, hội nghị đồng thuận về nhiễm khuẩn lần thứ 3 (the third sepsis consensus conference) đã công bố các định nghĩa cập nhật về nhiễm khuẩn (sepsis) và sốc nhiễm khuẩn (septic shock) phản ánh sự hiểu biết hơn của chúng ta về sinh bệnh học của nhiễm khuẩn (Bảng 1)[18]. Nhiễm khuẩn (sepsis) giờ đây được định nghĩa là “sự đáp ứng mất kiểm soát của vật chủ” (“dysregulated host response”) đối với nhiễm trùng (infection), dẫn tới “rối loạn chức năng cơ quan đe dọa tính mạng” (“life-threatening organ dysfunction”). Điều quan trọng là nền tảng của định nghĩa này không còn là đáp ứng viêm đơn thuần nữa mà là sự thiếu cân bằng miễn dịch. Ngoài ra, việc thúc đẩy điều trị (tình trạng đe dọa tính mạng) được khuyến khích. Thật không may, các định nghĩa thường mang lại những giá trị hạn chế về mặt lâm sàng; vì vậy, “Sepsis-3” khuyến cáo tiêu chuẩn lâm sàng mới cho việc nhận dạng nhanh chóng các bệnh nhân nhiễm trùng có thể có các kết cục xấu (vào viện điều trị tại khoa hồi sức cấp cứu, thời gian nằm viện điều trị kéo dài, và tỷ lệ tử vong tăng). Để hỗ trợ cho tiêu chuẩn lâm sàng đối với nhiễm khuẩn (sepsis), Seymour và cộng sự[19] đã chứng minh điểm qSOFA (quick Sepsis-related Organ Failure Assessment) có giá trị dự báo tỷ lệ tử vong trong bệnh viện tốt hơn khi so sánh với tiêu chuẩn hội chứng đáp ứng viêm hệ thống (Systemic Inflammatory Response Syndrome/SIRS).

Bng 1. Thut ng và các định nghĩa

Bảng 1. Thuật ngữ và các định nghĩa

SOFA = Sepsis-related Organ Failure Assessment.
a Định nghĩa thông thường, không được nhóm chuyên gia trong Sepsis-3 định nghĩa lại.
b Liên quan tới tỷ lệ tử vong trong bệnh viện > 10%
c Liên quan tới tỷ lệ tử vong trong bệnh viện > 40%
d Đánh giá nhanh để gợi ý khảo sát thêm về lâm sàng đối với rối loạn chức năng cơ quan
Tiêu chuẩn đồng thuận mới để xác định nhiễm khuẩn (sepsis) và sốc nhiễm khuẩn (septic shock)[18]. Mặc dù điểm Đánh giá Suy cơ quan liên quan tới Nhiễm khuẩn (Sepsis-related Organ Failure Assessment/SOFA) đưa ra giá trị dự đoán mạnh mẽ nhất cho kết cục, đặc biệt trong khoa hồi sức cấp cứu (ICU), thì quick SOFA (quick Sepsis-related Organ Failure Assessment) cung cấp biện pháp đánh giá cạnh giường nhanh với các biến số đã có sẵn để thúc đẩy thêm khảo sát và can thiệp lâm sàng. Tiêu chuẩn về hội chứng viêm dai dẳng, ức chế miễn dịch và dị hóa (persistent inflammation, immunosuppression, and catabolism syndrome/PICS) cũng được định nghĩa ở đây bằng các dấu ấn viêm, ức chế miễn dịch và dị hóa đại diện đã có sẵn ở hầu hết các cơ sở lâm sàng[28]. Việc sử dụng các biến số này có thể nhằm mục đích xác định các bệnh nhân có nguy cơ PICS. Sao chép với sự cho phép của Singer và cộng sự[18].

Mặc dù chúng ta đã đạt được những bước đi quan trọng về tỷ lệ tử vong trong bệnh viện và 28 ngày, nhưng tỷ lệ tử vong dài hạn vẫn còn rất cao, với những nghiên cứu gần đây cho thấy tỷ lệ tử vong 2 và 3 năm trong số những người nhiễm khuẩn nặng “sống sót” lần lượt là 45% và 71%[15],[20]. Khi tỷ lệ tử vong trong bệnh viện giảm, thì nhiễm khuẩn (sepsis) lại đang trở thành bệnh mạn tính với hậu quả dài hạn ảm đạm. Ví dụ, tỷ lệ tái nhập viện trong vòng 30 ngày (30-day all cause readmission rate) trên toàn quốc (Hoa Kỳ) đối với những trường hợp nhập viện vì “nhiễm khuẩn huyết” (“septicemia”) vẫn chiếm 19% không mong muốn[14],[16]. Ngoài ra, những trường hợp “sống sót” này được chuyển tới các cơ sở chăm sóc cấp tính dài hạn (long-term acute care/LTAC) và cơ sở điều dưỡng có kỹ năng (skilled nursing facilities/SNF) trong 35% các trường hợp[14],[16]. Hơn nữa, sự giảm sút liên tục về hoạt động thể chất, khả năng tập luyện và sức mạnh cơ bắp thường xuất hiện sau nhiễm khuẩn (sepsis)[21]. Những bệnh nhân này cũng có nguy cơ cao mắc các biến cố về tim mạch, có suy giảm nhận thức về thần kinh dài hạn kèm với nguy cơ cao mắc chứng sa sút trí tuệ, và gia tăng những hạn chế về chức năng[22],[23],[24]. Một số tác giả khác lại ngụ ý rằng một số bệnh nhân nên có sự giám sát cụ thể về bệnh, chẳng hạn như bệnh nhân nhiễm khuẩn có rung nhĩ mới khởi phát, vì vậy họ có nguy cơ dài hạn bị suy tim, đột quỵ và tử vong gia tăng[25]. Cuối cùng, chất lượng cuộc sống sau nhiễm khuẩn (sepsis) rất tồi đối với hầu hết những người sống sót[20],[26],[27].

SINH LÝ BNH CA NHIM KHUN

Trong nỗ lực để xác định nguyên nhân và cơ sở miễn dịch đối với suy đa tạng gây ra do nhiễm khuẩn (sepsis-induced multiple organ failure), một số mô hình đã được thiết lập và loại bỏ trong ba thập kỷ qua[28],[29],[30],[31]. Thuật ngữ Hội chứng đáp ứng viêm hệ thống (Systemic Inflammatory Response Syndrome/SIRS) và “Hội chứng chứng đáp ứng kháng viêm bù trừ” (“compensatory anti-inflammatory response syndrome”) được sử dụng đầu tiên để mô tả hiện tượng mà có thể giải thích đáp ứng ban đầu của vật chủ đối với nhiều tình trạng nhiễm trùng và không nhiễm trùng[28],[29],[30],[31]. Các thuật ngữ này nói chung bị loại bỏ vì chúng đơn giản hóa quá mức đáp ứng phức tạp của vật chủ.

Thông qua việc cải thiện phát hiện nhiễm khuẩn sớm (early sepsis) và điều trị tại khoa hồi sức cấp cứu (ICU) một cách tích cực, phần lớn bệnh nhân hiện nay sống sót sau tổn thương nhiễm khuẩn (sepsis) ban đầu. Nhiều người tái lập được trạng thái cân bằng sinh lý và diễn biến lâm sàng không phức tạp. Tuy nhiên, một số lượng đáng kể không hồi phục nhanh chóng nhưng phải nằm điều trị kéo dài, phức tạp tại khoa hồi sức cấp cứu (ICU), nhiều trường hợp kết thúc với tỷ lệ mắc bệnh và tử vong đáng kể[32]. Thuật ngữ “bệnh nặng mạn tính” (“chronic critical illness”/CCI) được sử dụng để mô tả bệnh nhân (nhiễm khuẩn hoặc tình trạng khác) với diễn biến bệnh tại khoa hồi sức cấp cứu (ICU) kéo dài và phức tạp trên 7 ngày bị nhiễm trùng tái diễn (recurrent infections), rối loạn chức năng cơ quan (organ dysfunction), suy dinh dưỡng (malnutrition), yếu đuối (weakness), suy giảm nhận thức (cognitive decline) và được chăm sóc kéo dài tại các cơ sở từ thiện (prolonged institutionalization); nhiều trường hợp chưa bào giờ đạt được độc lập về chức năng và có tỷ lệ sống sót dài hạn rất kém[33],[34],[35].

Thật không may, không có định nghĩa thống nhất về “bệnh nặng mạn tính” (“chronic critical illness”/CCI), việc so sánh với lịch sử tự nhiên đã gần như là không thể. Gần đây RTI (Research Triangle Institute) được ủy quyền bởi Trung tâm dịch vụ bảo hiểm xã hội Hoa Kỳ (Center for Medicare and Medicaid Services/CMS) đã định nghĩa “bệnh nặng mạn tính” (“chronic critical illness”/CCI) là bệnh nhân vẫn còn nằm điều trị tại khoa hồi sức cấp cứu (ICU) vì ít nhất một trong năm tình trạng thích hợp (thông khí nhân tạo kéo dài [> 96 giờ liên tục], mở khí quản, nhiễm khuẩn [sepsis]/nhiễm trùng nặng [severe infections], vết thương nặng, và rối loạn chức năng nhiều cơ quan)[36]. Năm 2009, những bệnh nhân vào khoa hồi sức cấp cứu (ICU) tiến triển thành “bệnh nặng mạn tính” (“chronic critical illness”/CCI) đã chiếm tới hơn 20 tỷ đô la cho chi phí chăm sóc sức khỏe[33],[34]. Phần lớn trong số những bệnh nhân này (> 60%) vào viện được chẩn đoán nhiễm khuẩn (sepsis)[34]. Mặc dù chỉ có 20% có chẩn đoán “bệnh nặng mạn tính” (“chronic critical illness”/CCI) được ra viện về nhà, nhưng có hơn 40% được chuyển tới các cơ sở chăm sóc cấp tính dài hạn (long-term acute care/LTAC) và cơ sở điều dưỡng có kỹ năng (skilled nursing facilities/SNF) và khoảng 30% tử vong trong bệnh viện[34]. Hơn một phần ba số bệnh nhân này là người cao tuổi (> 65 tuổi), và về lâu dài, ít người có thể về nhà mà đạt được sự độc lập về chức năng (10%) và có tỷ lệ sống sót 1 năm ước tính nhỏ hơn 50%[37],[38],[39],[40]. Gần đây nhất, Iwashyna và cộng sự[41] đã cho thấy rằng trong khi vào điều trị tại khoa hồi sức cấp cứu (ICU) chỉ chiếm 5%, nhưng bệnh nhân có “bệnh nặng mạn tính” (“chronic critical illness”/CCI) chiếm tới hơn 30% ngày giường trong khoa hồi sức cấp cứu (ICU) và hơn 14% ngày giường trong bệnh viện, có tỷ lệ tử vong cao hơn, và ít có khả năng được ra viện về nhà hơn là so với bệnh nhân hồi sức cấp cứu thông thường.

Gần đây, chúng tôi có đề xuất một hội chứng mới cho những cá nhân sống sót sau sự cố nhiễm khuẩn (sepsis) ban đầu nhưng trở thành bệnh nặng mạn tính (chronically critically ill) – “hội chứng viêm-ức chế miễn dịch dai dẳng và dị hóa” (“persistent inflammation-immunosuppression and catabolism syndrome”/PICS)[28]. Chúng tôi có đưa ra giả thuyết rằng “hội chứng viêm-ức chế miễn dịch dai dẳng và dị hóa” (“persistent inflammation-immunosuppression and catabolism syndrome”/PICS) ẩn ở dưới một nhóm các bệnh nhân bệnh nặng mạn tính (chronic critical illness/CCI). Hội chứng mới này không bị nhầm lẫn với “hội chứng sau hồi sức cấp cứu” (“post-ICU syndrome”) mô tả một loạt các tình trạng được thấy ở những người sống sót khi nhập viện vào khoa hồi sức cấp cứu bất kể do nguyên nhân nào[42]. Chúng tôi đã định nghĩa “hội chứng viêm-ức chế miễn dịch dai dẳng và dị hóa” (“persistent inflammation-immunosuppression and catabolism syndrome” /PICS) như là tình trạng viêm liên tục, suy chức năng cơ quan có thể kiểm soát, dị hóa protein liên tục, và suy giảm miễn dịch có tăng tính nhạy cảm thứ phát sau nhiễm trùng (infections) (Bảng 2).

Việc sử dụng định nghĩa này, bệnh nhân có “hội chứng viêm-ức chế miễn dịch dai dẳng và dị hóa” (“persistent inflammation-immunosuppression and catabolism syndrome” /PICS) nguyên mẫu là người nhập viện vào khoa hồi sức cấp cứu (ICU) sau khi bị nhiễm trùng (infection)/tổn thương và có đáp ứng viêm và ức chế miễn dịch sớm đáng kể sau đó chuyển thành tổn thương tạng tiếp diễn, viêm dai dẳng và ức chế miễn dịch có kèm mất khối cơ vân liên tục, và vết thương khó liền (Hình 1). Điều này dẫn tới kết cục chức năng kém, chất lượng cuộc sống tồi, và có thể được chuyển tới một cơ sở chăm sóc cấp tính dài hạn (long-term acute care/LTAC), chỉ để tiếp tục suy kiệt và đầu hàng trước cái chết ảm đạm.

SINH LÝ BNH CA PICS: CÓ PHI PICS LÀ MT BNH LON SN TY KHÔNG (MYELODYSPLASTIC DISEASE)?

Tầm quan trọng và giá trị của việc định nghĩa hội chứng viêm-ức chế miễn dịch dai dẳng và dị hóa (persistent inflammation-immunosuppression and catabolism syndrome/PICS) là nó đề xuất một cơ chế tổng thể mà có thể giải thích được cả tình trạng viêm nhẹ dai dẳng (persistent low-grade inflammation) và sự ức chế miễn dịch thích ứng (adaptive immune suppression). Hội chứng viêm-ức chế miễn dịch dai dẳng và dị hóa (persistent inflammation-immunosuppression and catabolism syndrome/PICS) không bao giờ có ý để giải thích tất cả các hiện tượng liên quan tới bệnh nặng mạn tính (chronic critical illness/CCI) bao gồm rất nhiều các khuyết thiếu về tim mạch và thần kinh mà chúng có thể cũng được giải thích bởi các cơ chế khác [43],[44]. Thay vào đó, mục đích của hội chứng viêm-ức chế miễn dịch dai dẳng và dị hóa (persistent inflammation-immunosuppression and catabolism syndrome/PICS) là để giải thích tình trạng rối loạn miễn dịch (immunologic dyscrasia) mà hiện nay dùng để xác định nhiễm khuẩn (sepsis) và thường thấy trong bệnh nặng mạn tính (chronic critical illness/CCI).

Trong nhiễm khuẩn sớm (early sepsis) hoặc chấn thương (trauma), bạch cầu hạt trong tủy xương phân chia (demarginate) nhanh chóng và theo sự chênh lệch về nồng độ các chemokine tới vị trí nhiễm trùng (infection)/tổn thương (injury) để lại/tạo thành các hốc trong tủy xương cho sự phát triển các tế bào gốc tạo máu (hematopoietic stem cells/HSCs). Các tế bào gốc tạo máu mới này ưu tiên biệt hóa theo nhiều con đường tủy xương để trở thành các tế bào hạt trưởng thành (mature granulocytes), các đại thực bào (macrophages) và các tế bào đuôi gai (dendritic cells)[45],[46],[47]. Quá trình này xảy ra phải trả giá bằng sự ức chế cả hai quá trình tạo tế bào lympho (lymphopoiesis) và tạo tế bào hồng cầu (erythropoiesis), góp phần vào đặc điểm giảm tế bào lympho và thiếu máu của quần thể này. Sự phân chia (demargination) nhanh chóng và sự phục hồi quần thể của tủy xương với các tế bào hiệu ứng miễn dịch bẩm sinh (innate immune effector cells) bằng các tế bào gốc tạo máu (hematopoietic stem cells/HSCs) và các tế bào tủy non (immature myeloid cells) tại thời điểm bệnh nặng cấp tính (acute critical illness) được gọi là “quá trình tạo bạch cầu hạt/tạo tế bào tủy khẩn cấp” (“emergency granulopoiesis/myelopoiesis”)[48].

Trong khi tạo tế bào tủy khẩn cấp (emergency myelopoiesis), sự biệt hóa các tế bào tủy non (immature myeloid cells) thành các tế bào hiệu ứng miễn dịch bẩm sinh (innate immune effector cells) bị chặn lại, dẫn tới sự phát triển một quần thể không đồng nhất các tế bào tủy non cảm ứng (inducible immature myeloid cells) với các tính chất gây ức chế miễn dịch và viêm được gọi là các tế bào ức chế xuất phát từ tủy xương (myeloid-derived suppressor cells/MDSCs)[49],[50],  [51],[52] (Hình 2). Ở động vật có tình trạng viêm mạn tính, sự thâm nhiễm các tế bào ức chế xuất phát từ tủy xương (myeloid-derived suppressor cells/MDSCs) ở cả các tổ chức lympho và hệ lưới nội mô thường được quan sát thấy[53],[54],[55]. Hoạt động ức chế miễn dịch của các tế bào ức chế xuất phát từ tủy xương (myeloid-derived suppressor cells/MDSCs) trong các tổ chức và cơ quan ở xa này được cho là do một số cơ chế[49],[56],[57],[58],[59],[60],[61]. Các tế bào ức chế xuất phát từ tủy xương (myeloid-derived suppressor cells/MDSCs) cũng có thể góp phần vào tình trạng viêm dai dẳng, thông qua khả năng tạo ra các chất trung gian gây viêm, nitric oxide và các loại oxy phản ứng[53],[62].

Table 2. Myeloid-Derived Suppressors Cells in Sepsis

Chúng tôi và các tác giả khác đã chứng minh được rằng các quần thể tế bào ức chế xuất phát từ tủy xương (myeloid-derived suppressor cells/MDSCs) phát triển nhanh ở bệnh nhân nhiễm khuẩn (sepsis) và duy trì ở mức cao trong vài tuần, miễn là bệnh nhân vẫn còn bị bệnh nặng[63],[64]. Các tế bào tủy non (immature myeloid cells) này chủ yếu là các tế bào hạt, có tính chất ức chế hoàn toàn, và ở mức phiên mã, là các yếu tố tiền viêm và trình diện kháng nguyên yếu[64] (Bảng 2). Điều quan trọng là bệnh nhân có số lượng các tế bào ức chế xuất phát từ tủy xương (myeloid-derived suppressor cells/MDSCs) càng lớn thì tử vong càng sớm hoặc thời gian nằm viện càng dài; giải quyết nhanh các tế bào ức chế xuất phát từ tủy xương (myeloid-derived suppressor cells/MDSCs) có liên quan tới việc bệnh nhân ra khỏi khoa hồi sức cấp cứu (ICU) sớm[64].

CÓ PHI PICS LÀ NGUYÊN NHÂN MC BNH LIÊN QUAN TI BNH NNG MN TÍNH KHÔNG (CHRONIC CRITICAL ILLNESS /CCI)?

Có thể đặt câu hỏi liệu hội chứng viêm-ức chế miễn dịch dai dẳng và dị hóa (persistent inflammation-immunosuppression and catabolism syndrome/PICS) có phải là nguyên nhân làm tăng tỷ lệ mắc bệnh và tỷ lệ tử vong dài hạn ở những bệnh nhân bệnh nặng mạn tính (CCI patients) hay chỉ là sự phản ánh về những hậu quả lâu dài của bệnh nặng mạn tính (CCI). Các nghiên cứu tương quan (association studies) chỉ có thể chứng minh mối quan hệ nhân quả mặc dù các thành phần của hội chứng viêm-ức chế miễn dịch dai dẳng và dị hóa (persistent inflammation-immunosuppression and catabolism syndrome/PICS) có liên quan trực tiếp tới các kết cục bất lợi trong bệnh nặng (critically ill). Ví dụ, lão hóa (frailty) và mất khối cơ xương do thoái hóa (sarcopenia) có liên quan với việc ra viện chuyển tới nơi không phải là nhà (cơ sở chăm sóc cấp tính dài hạn, cơ sở điều dưỡng có kỹ năng), tỷ lệ tử vong trong bệnh viện và tỷ lệ tử vong dài hạn tăng, và tái nhập viện và sử dụng nguồn lực tăng[65],[66],[67]. Tương tự, suy giảm nhận thức và suy giảm chức năng dài hạn sau nhiễm khuẩn (sepsis) có liên quan tới sử dụng nguồn lực tăng và tỷ lệ tử vong tăng[23]. Ngoài ra, việc tái kích hoạt virus (viral reactivation) trong bệnh nặng có liên quan tới tỷ lệ mắc bệnh và tử vong tăng[68],[69],[70].  

Trong hầu hết các trường hợp, mối quan hệ nhân quả trực tiếp chỉ có thể được thấy bằng các nghiên cứu can thiệp (intervention studies), và những nỗ lực can thiệp vào sự phát triển của các tế bào ức chế xuất phát từ tủy xương (myeloid-derived suppressor cells/MDSCs) và sự phát triển của hội chứng viêm-ức chế miễn dịch dai dẳng và dị hóa (persistent inflammation-immunosuppression and catabolism syndrome/PICS) còn hạn chế. Mặc dù một vài trong số các nghiên cứu này tiến hành trong lĩnh vực nhiễm khuẩn (sepsis), nhưng sự phát triển của các tế bào ức chế xuất phát từ tủy xương (myeloid-derived suppressor cells/MDSCs) và hội chứng viêm-ức chế miễn dịch dai dẳng và dị hóa (persistent inflammation-immunosuppression and catabolism syndrome/PICS) cũng liên quan tới ung thư di căn hoặc ung thư tiến triển mà ở đó mối quan hệ nhân quả trực tiếp giữa các tế bào ức chế xuất phát từ tủy xương (myeloid-derived suppressor cells/MDSCs), tình trạng ức chế miễn dịch, tình trạng viêm và các kết cục xấu cũng được nhận thấy[71],[72]. Như vậy cũng có nghĩa rằng các bệnh nhân ung thư bị suy mòn (cachectic)[73], bị ức chế miễn dịch[74], và có tính trạng viêm mạn tính[75] có tuổi thọ thấp hơn những bệnh nhân ung thư không có những tình trạng này. Cụ thể hơn, việc ngăn chặn sự phát triển các tế bào ức chế xuất phát từ tủy xương (myeloid-derived suppressor cells/MDSCs) ở bệnh nhân có ung thư tiến triển không chỉ làm cải thiện chức năng tế bào T và cải thiện liệu pháp miễn dịch trong điều trị ung thư mà nó còn làm cải thiện kết cục. Ví dụ, gemcitabine, 5-fluorouracil, và axitinib đã được chứng minh là làm giảm các tế bào ức chế xuất phát từ tủy xương (myeloid-derived suppressor cells/MDSCs) trong khi làm tăng hoạt tính kháng khối u của tế bào T CD8+ ở chuột có khối u[76],[77],[78]. Ngoài ra, phong tỏa việc vận chuyển các tế bào ức chế xuất phát từ tủy xương (myeloid-derived suppressor cells/MDSCs) qua trung gian thụ cảm thể 2 của chemokine trình tự C-X-C (C-X-C motif chemokine receptor 2/CXCR2) đã được chứng minh là để tăng cường hiệu quả phát tín hiệu chống lại chết theo chương trình 1 (anti-programmed death 1/anti-PD1) trên mô hình chuột[79]. Trong ung thư tế bào thận, bệnh nhân được điều trị bằng sunitinib cho thấy giảm số lượng các tế bào ức chế xuất phát từ tủy xương (myeloid-derived suppressor cells/MDSCs) và làm cải thiện đáp ứng đặc hiệu với kháng nguyên của tế bào T hỗ trợ loại 1 (type 1 helper T-cell)[80]. Ngoài ra, all-trans-retinoic acid (hay còn gọi là retinoic acid, tretinoin, và vitamin A acid) được chứng minh là kích thích sự biệt hóa các tế bào tủy cũng như kích thích chức năng tế bào đuôi gai (dendritic cell) và tế bào T đặc hiệu với kháng nguyên (antigen-specific T-cell)[81]. Chúng tôi đã cho thấy rằng việc ngăn chặn sự phát triển các tế bào ức chế xuất phát từ tủy xương (myeloid-derived suppressor cells/MDSCs) trong ung thư ở chuột làm cải thiện tỷ lệ sống sót đối với nhiễm khuẩn (sepsis) và nhiễm nội độc tố (endotoxicosis)[82]. Mặc dù những phát hiện này chỉ giới hạn ở bệnh ưng thư, nhưng những phương pháp tiếp cận tương tự hiện nay đang được xem xét đối với nhiễm khuẩn (sepsis). Ví dụ, việc chống lại phần tử tín hiệu gắn kết với thụ thể (hay còn gọi là phối tử [ligand]) chết theo chương trình (anti–programmed death ligand/PD-L1) trong một thử nghiệm lâm sàng giai đoạn II đối với nhiễm khuẩn (sepsis) là một phương pháp để ngăn chặn sự ức chế miễn dịch thích ứng được thấy trong quần thể này (NCT02576457).

MI QUAN H LÂM SÀNG CA HI CHNG VIÊM-C CH MIN DCH DAI DNG VÀ D HÓA (PICS), CÁC T BÀO C CH XUT PHÁT T TY XƯƠNG (MDSCS) VÀ BNH NNG MN TÍNH (CCI)

Dựa vào mô hình đề xuất đối với sự phát triển và phổ biến rộng rãi bệnh nặng mạn tính (CCI) và hội chứng viêm-ức chế miễn dịch dai dẳng và dị hóa (PICS) ở những người sống sót sau nhiễm khuẩn (sepsis), các lựa chọn điều trị thành công có thể là đa nhân tố và phức tạp. Rõ ràng, các phối tử (ligands) chịu trách nhiệm cho sự cố nhiễm khuẩn (sepsis) ban đầu có thể khác với các phối tử (ligands) chịu trách nhiệm cho hội chứng viêm-ức chế miễn dịch dai dẳng và dị hóa (PICS) được thấy ở nhiều bệnh nhân mắc bệnh nặng mạn tính (CCI) khi việc kiểm soát nguồn nhiễm và bao phủ kháng sinh phù hợp. Chắc chắn có một nhóm trong số các bệnh nhân này mà nguồn nhiễm trùng (infection) rõ ràng có thể được xác định và có thể góp phần vào các quá trình dai dẳng này. Tuy nhiên, vẫn còn một nhóm lớn những người sống sót sau nhiễm khuẩn (sepsis) ở lại khoa hồi sức cấp cứu (ICU) tiếp tục biểu hiện hội chứng viêm-ức chế miễn dịch dai dẳng và dị hóa (PICS) mà không có nguồn nhiễm trùng (infection) rõ ràng.

Figure 1. Model of persistent inflammation-immunosuppression and catabolism syndrome (PICS). Early deaths from acute multiple organ failure (MOF) secondary to the acute hyperinflammatory phase of sepsis have declined with implementation of best clinical practice guidelines, primarily early detection, and rapid initiation of supportive care (9–12). Following the simultaneous inflammatory and immunosuppressive responses, patient may return to a homeostatic immune state, leading to a rapid recovery, or develop chronic critical illness and PICS, resulting from protein catabolism, cachexia, and secondary infections. Following a prolonged hospitalization, 35% of patients are sent to skilled nursing and long-term acute care facilities (14, 16). A multitude of these patients fails to ever recover and suffer an indolent death with 3-yr mortality of 71% (20, 28). CARS = compensatory anti-inflammatory response syndrome, LTAC = long-term acute care, SIRS = systemic inflammatory response syndrome. Reproduced with permission from Gentile et al (28).

Như thấy trong Hình 3, đề xuất của chúng tôi là hội chứng viêm-ức chế miễn dịch dai dẳng và dị hóa (PICS) và bệnh nặng mạn tính (CCI) có thể được hiểu như là một vòng xoắn bệnh lý (chu kỳ tự kích thích luẩn quẩn/vicious self-stimulating cycle) mà trong đó nhiễm trùng (infection) khiến cho việc tạo tế bào tủy bị sai lạc (aberrant myelopoiesis) bao gồm sự ức chế miễn dịch thích ứng và bẩm sinh trong khi làm gia tăng việc phá hủy protein, cuối cùng dẫn tới các kết cục dài hạn kém và/hoặc tử vong ảm đạm (indolent death). Đã có nhiều suy đoán đáng cân nhắc về việc cái gì gây ra tình trạng viêm dai dẳng mà không có mầm bệnh vi khuẩn và những dạng phân tử liên quan tới mầm bệnh (pathogen-associated molecular patterns) của chúng. Tình trạng viêm dai dẳng ở bệnh nhân nằm viện mắc bệnh nặng mạn tính (CCI) có thể là do sự gia tăng giải phóng các dạng phân tử gây hại (damage-associated molecular patterns) hoặc các alarmins nội sinh từ mô hư hại hoặc tổn thương cơ quan[83],[84]. Sự gia tăng nồng độ của nhiều hợp chất nội sinh thường được báo cáo ở những người sống sót sau nhiễm khuẩn (sepsis) và bệnh nặng mạn tính (CCI)[85],[86].

Nguồn của các alarmins này có thể là từ các cơ quan và các mô bị tổn thương trong nhiễm khuẩn sớm (early sepsis) và có các quá trình tổn thương hoặc viêm đang tiếp diễn. Nhiều khả năng bao gồm thận, phổi và ruột của bệnh nhân mắc bệnh nặng mạn tính (CCI). Ngay cả khi mức độ tổn thương thận cấp tăng vừa phải cũng có liên quan tới kết cục xấu đáng kể trong nhiễm khuẩn (sepsis) và chấn thương phẫu thuật, và thận không hồi phục đầy đủ là yếu tố dự báo độc lập khác tới kết cục bất lợi[87],[88]. Tổn thương phổi liên quan tới thông khí cơ học cũng được mô tả, nhưng các đặc tính viêm của teo cơ không nhận được sự đánh giá cao mà đáng ra chúng xứng đáng[89]. Bệnh nhân đang được thông khí cơ học sẽ mất một lượng đáng kể khối mô cơ hoành trong tuần đầu tiên[90]. Đáng ngạc nhiên, sự mất mát này thường liên quan tới đáp ứng viêm cục bộ hoặc hệ thống, và quan trọng hơn, những nỗ lực điều trị nhằm làm giảm sự hủy hoại cơ thường liên quan tới giảm các đáp ứng viêm[91].

Các quá trình viêm này đều dẫn tới ức chế liên tục miễn dịch thích ứng. Sự vô ứng (anergy), giảm tuyệt đối số lượng tế bào lympho, và tái hoạt hóa các nhiễm trùng (infections) tiềm ẩn do virus là tất cả những dấu hiệu miễn dịch bảo vệ bị ức chế. Sự ức chế miễn dịch bảo vệ và suy dinh dưỡng do thiếu protein, các thay đổi về hệ vi sinh vật và sự gia tăng tổn hại chức năng hàng rào bảo vệ, gia tăng tỷ lệ nhiễm trùng bệnh viện và tái hoạt hóa các nhiễm trùng (infections) tiềm ẩn do virus và vi khuẩn đều dẫn tới nhiễm trùng tái phát (reinfection) và thường phải tái nhập vào các cơ sở chăm sóc cấp cứu (acute care facilities). Một khi nhiễm trùng (infection) tái phát trở lại thì xảy ra tình trạng viêm được khuếch đại, quá trình tạo tế bào tủy (myelopoiesis) bị ảnh hưởng nhiều hơn, mô cơ bị hủy hoại thêm và miễn dịch thích ứng bị ức chế.

Figure 2. Role of myeloid-derived suppressor cells (MDSCs) in severe sepsis/septic shock patients. A, Under normal physiologic conditions, immature myeloid cells (IMCs) differentiate into granulocytes, monocytes/macrophages, and dendritic cells; however, in the septic patient, the inflammatory milieu is altered, and maturation is impaired. B, Severe sepsis/septic shock results in a cascade of signaling molecules, including but not limited to interleukin (IL)-6, IL-10, IL-12, double-stranded RNA (dsRNA), interferon (INF)-γ, vascular endothelial growth factor (VEGF), granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF), granulocyte macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF), lipopolysaccharide (LPS), stem cell factor (SCF), IL-1β, IL-13, IL-17, S100A8/9, prostaglandins, serum amyloid A (SAA), and C-C motif chemokine ligand 2 (CCL2) (49, 50, 101, 102). As a result, IMCs remain as MDSCs at the expense of differentiation into mature myeloid cell populations. Although this causes a decreased number of mature myeloid cells, it more importantly leads to the production of large numbers of MDSCs, which act through several mechanisms to promote inflammation and global suppression of adaptive immune function. C, MDSCs deplete l-arginine via ARG1 and inducible nitric oxide (NO) synthase (iNOS) (56, 57). In the absence of adequate l-arginine, T-cell function is altered, intracellular signaling is impaired, and T cells undergo apoptosis (57). D, MDSCs produce increased reactive oxygen species (ROS), which combine with the byproduct of iNOS, NO, to produce peroxynitrites (49). The resulting peroxynitrite nitrosylates several cell surface proteins, including the z-chain of T-cell receptors, resulting in decreased T-cell responsiveness (103). Nitrosylation of cysteine residues results in altered IL-2 signaling (104). Additionally, IL-2 mRNA stability is affected by NO (104). E, Monocytic MDSCs cause polarization of macrophages toward a type II phenotype via IL-10 and transforming growth factor (TGF-β) production (53). Additionally, natural killer (NK) cell suppression is mediated by ROS (105). F, Direct contact of monocytic MDSCs via CD40 receptors results in induction of Treg cells (106). Production of IL-10 by MDSCs has been associated with induction of Treg cells that produce IL-10 (58). G, Upregulation of anti–programmed death ligand-1 (PD-L1) and other checkpoint inhibitors in MDSC leads to T-cell apoptosis (100).

Figure 3. Sepsis, emergency myelopoiesis, myeloid-derived suppressor cell (MDSC) expansion, and the development of chronic critical illness (CCI) and persistent inflammation-immunosuppression and catabolism syndrome (PICS). Sepsis results in a self-stimulating cycle. Initially, sepsis leads to emergency myelopoiesis and MDSC expansion (52). Although MDSC expansion has proven to be of early benefit, prolonged MDSC expansion leads to immunosuppression, chronic inflammation, and features of CCI (61). These patients advance to PICS suffering from manageable organ failure, ongoing protein catabolism, poor nutrition, cachexia, and poor wound healing in addition to persistent inflammation and immune suppression (28). Patients with CCI and PICS have increased susceptibility to secondary or nosocomial infections, which reestablish inflammation, and the cycle repeats. ADL = activities of daily living, Arg = arginine, EPO = erythropoietin, IL = interleukin, iNOS = nitric oxide synthase, MIP-I = macrophage inhibitory protein-1, NO = nitric oxide, RANTES = regulated on activation, normal T cell expressed and secreted, ROS = reactive oxygen species, TGF-β = transforming growth factor-β, TNF = tumor necrosis factor, VEGF = vascular endothelial growth factor.

Các can thiệp về mặt dược lý có thể làm gián đoạn chu kỳ viêm, ức chế miễn dịch và chuyển hóa protein mà có thể dẫn tới nhiễm trùng tái phát (reinfection), lão hóa (frailty) và các kết cục ảm đạm… trở nên rất quan trọng. Mặc dù các biện pháp chống viêm không có hiệu quả trong bệnh cảnh đáp ứng viêm sớm, nhưng chúng vẫn chưa được đánh giá trong bối cảnh tình trạng viêm nhẹ dai dẳng (persistent low-grade inflammation) liên quan tới bệnh nặng mạn tính (CCI) và hội chứng viêm-ức chế miễn dịch dai dẳng và dị hóa (PICS). Tương tự, có cơ sở lý thuyết vững chắc cho việc sử dụng các thuốc bổ trợ miễn dịch ở bệnh nhân bệnh nặng mạn tính (CCI) có biểu hiện triệu chứng ức chế miễn dịch tương tự như những bệnh nhân mắc bệnh lý ác tính tiến triển[92],[93]. Điều trị bằng các thuốc ức chế cơ chế gây chết tế bào T theo chương trình (T-cell apoptosis), các tác nhân tạo tế bào lympho, chẳng hạn như interleukin-7 (IL-7) và IL-15, và ngăn chặn sự ức chế điểm kiểm soát (kháng protein gây độc tế bào T/anti-cytotoxic T-lymphocyte-associated protein hoặc kháng phối tử chết theo chương trình/anti-programmed death ligand-1/PD-1) đều có tỷ lệ sống sót cải thiện và chứng minh được vai trò quan trọng của hệ thống miễn dịch thích ứng trên mô hình nhiễm khuẩn (sepsis) ở chuột[94],[95],[96],[97],[98],[99],[100].

KT LUN

Trong hai thập kỷ qua đã có những tiến bộ đáng kể trong sự hiểu biết của chúng ta về sinh lý bệnh nhiễm khuẩn (sepsis). Bệnh nặng mạn tính (CCI) và các kết cục lâu dài trong nhiễm khuẩn (sepsis) đã trở nên quan trọng hơn khi nhiều bệnh nhân hơn sống sót sau nhiễm khuẩn (sepsis). Để hiểu rõ hơn về các hậu quả bệnh lý nền của bệnh nặng mạn tính (CCI) ở bệnh nhân sống sót sau nhiễm khuẩn (sepsis) hoặc các tổn thương nặng, chúng tôi đã mô tả một số lượng nhỏ bệnh nhân có hội chứng viêm-ức chế miễn dịch dai dẳng và dị hóa (PICS). Định nghĩa hội chứng viêm-ức chế miễn dịch dai dẳng và dị hóa (PICS) chủ yếu là công cụ để cung cấp nền tảng cho các chiến lược điều trị hợp lý quần thể bệnh nặng mạn tính (CCI) này. Do phơi nhiễm liên tục với các sản phẩm liên quan tới mầm bệnh và liên quan tới các mối nguy cơ nội sinh có nguồn gốc từ tổn thương tạng, các nhiễm trùng cơ hội và/hoặc tái hoạt hóa virus mà những bệnh nhân này mắc kẹt trong vòng xoắn bệnh lý của tình trạng viêm, ức chế miễn dịch và dị hóa protein. Nếu không có sự can thiệp và cắt đứt thành công vòng xoắn bệnh lý    thì những bệnh nhân này bị đẩy tới con đường mà chỉ có một kết cục bất lợi và ảm đạm. Sự kết hợp các biện pháp điều trị bao gồm các thuốc chống viêm, thuốc hỗ trợ miễn dịch, hỗ trợ dinh dưỡng và vật lý trị liệu có thể là cần thiết cho các kết cục tối ưu. Bệnh nặng mạn tính (CCI) và hội chứng viêm-ức chế miễn dịch dai dẳng và dị hóa (PICS) sẽ cần tới giải pháp lâu dài và đa nhân tố để có được sự hồi phục bền vững.


Xem thêm

Be the first to comment on "Sinh lý bệnh nhiễm khuẩn (sepsis), bệnh nặng mạn tính (CCI), và hội chứng viêm-ức chế miễn dịch dai dẳng và dị hóa (PICS)"

Leave a comment